นายประจักษ์ แกล้วกล้าหาญ เริ่มต้นชีวิตการเมืองจากการเมืองท้องถิ่น ในตำแหน่งนายกเทศมนตรี จากนั้นได้รับการเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดขอนแก่น สังกัดพรรคไทยรักไทย ในปี พ.ศ. 2544 ในสังกัดพรรคไทยรักไทย และย้ายมาสังกัดพรรคพลังประชาชน จนกระทั่งในปี พ.ศ. 2551 จึงได้ย้ายมาร่วมงานกับพรรคภูมิใจไทย พร้อมกับสมาชิกกลุ่มเพื่อนเนวิน และได้รับแต่งตั้งเป็นประธาน ส.ส.พรรค ในเวลาต่อมา

นายประจักษ์ แกล้วกล้าหาญ ได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงคมนาคม[2] ในการร่วมรัฐบาลนายอภิสิทธ์ เวชชาชีวะ และได้ลาออกในช่วงต้นปี พ.ศ. 2553 เพื่อหลีกทางให้นายสุชาติ โชคชัยวัฒนากร เข้ามาดำรงตำแหน่งแทน ในเหตุการณ์การชุมนุมของแนวร่วมประชาธิปไตยต่อต้านเผด็จการแห่งชาติ พ.ศ. 2553 นายสัญญา คำหาแดง เลขานุการนายประจักษ์ แกล้วกล้าหาญ ได้ใช้อาวุธปืนสังหาร นายทรงศักดิ์ ศรีหนองบัว เสียชีวิต เนื่องจากกลุ่มบุคคลดังกล่าวจะเข้าวางเพลิงและลักทรัพย์บ้านพักของนายประจักษ์[3]

ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 ได้ลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร ระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคภูมิใจไทย ลำดับที่ 13[4] แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง เนื่องจากพรรคฯ ได้รับที่นั่งในระบบบัญชีรายชื่อเพียง 5 ที่นั่ง ต่อมานายประจักษ์ ได้รับเลือกตั้งเป็นรองหัวหน้าพรรคภูมิใจไทย เมื่อวันที่ 14 ตุลาคม พ.ศ. 2555[5]